藥品也會(huì)“水土不服”，藥品穩(wěn)定性試驗(yàn)箱的前世今生 & 藥品穩(wěn)定性試驗(yàn)箱測(cè)試方法探討 

藥品穩(wěn)定性試驗(yàn)箱之藥品穩(wěn)定性現(xiàn)有試驗(yàn)條件遭受質(zhì)疑

在藥品質(zhì)量控制中，藥品的穩(wěn)定性是一個(gè)重要指標(biāo)。藥品從生產(chǎn)制備直至臨床應(yīng)用前，會(huì)經(jīng)過運(yùn)輸、貯藏等周轉(zhuǎn)環(huán)節(jié)，其質(zhì)量往往也會(huì)隨環(huán)境條件的變化而改變。

藥品穩(wěn)定性試驗(yàn)箱中對(duì)藥品進(jìn)行的操作就是為了探測(cè)藥物在貯藏期內(nèi)質(zhì)量變化的規(guī)律，保證藥物在使用期限內(nèi)不發(fā)生明顯的質(zhì)量變化，并以此來制定藥品的有效期。

藥學(xué)專家介紹說，藥品穩(wěn)定性試驗(yàn)條件的設(shè)定直接關(guān)系到該藥品的運(yùn)輸、儲(chǔ)存條件以及有效期的確定。

據(jù)介紹，目前世界上較有影響的藥物穩(wěn)定性指導(dǎo)原則主要有兩個(gè)：一個(gè)是WHO藥物制劑標(biāo)準(zhǔn)專家會(huì)在1996年確定的WHO指導(dǎo)原則。

第二個(gè)是歐盟、美國、日本等工業(yè)國家1993年提出的ICH（人用藥物注冊(cè)技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會(huì)議）原則。

兩個(gè)原則將國際氣候帶主要?jiǎng)澐譃棰駞^(qū)溫帶、Ⅱ區(qū)亞熱帶、Ⅲ區(qū)干熱帶、Ⅳ區(qū)濕熱帶四個(gè)區(qū)域，而東南亞國家均位于第Ⅳ區(qū)。

根據(jù)這兩個(gè)原則，東南亞國家在進(jìn)行藥品穩(wěn)定性測(cè)試時(shí)，條件設(shè)定為溫度30℃，濕度65％。

而這一試驗(yàn)條件日前卻受到東南亞國家的質(zhì)疑。

據(jù)介紹，目前世界上較有影響的藥物穩(wěn)定性指導(dǎo)原則主要有兩個(gè)：

一個(gè)是WHO藥物制劑標(biāo)準(zhǔn)專家會(huì)在1996年確定的WHO指導(dǎo)原則。

第二個(gè)是歐盟、美國、日本等工業(yè)國家1993年提出的ICH（人用藥物注冊(cè)技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會(huì)議）原則。

這兩個(gè)原則將國際氣候帶主要?jiǎng)澐譃棰駞^(qū)溫帶、Ⅱ區(qū)亞熱帶、Ⅲ區(qū)干熱帶、Ⅳ區(qū)濕熱帶四個(gè)區(qū)域，而東南亞國家均位于第Ⅳ區(qū)。

根據(jù)這兩個(gè)原則，東南亞國家在進(jìn)行藥品穩(wěn)定性試驗(yàn)箱測(cè)試時(shí)，條件設(shè)定為溫度30℃，濕度65％。而這一試驗(yàn)條件日前卻受到東南亞國家的質(zhì)疑。

此外，在2004年12月召開的WHO藥物穩(wěn)定性指導(dǎo)原則技術(shù)咨詢會(huì)議上，中國、印度、巴西、古巴等國也提出，

目前溫度30℃/濕度65％的試驗(yàn)條件在這些國家的部分地區(qū)也不能反映其真實(shí)的氣候狀況。

由此，現(xiàn)行的藥物穩(wěn)定性指導(dǎo)原則和藥品有效期的確定依據(jù)面臨被改變的局面。

一旦修改，工業(yè)國家將付出巨大代價(jià)

專家認(rèn)為，由于現(xiàn)在ICH各國出口IV區(qū)的藥品都采用溫度30℃/濕度65％的試驗(yàn)條件，一旦規(guī)則修改，那么在此條件下的藥品考核數(shù)據(jù)將無法使用。

而如果按照重新修改的條件進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)，必然要增加試驗(yàn)設(shè)備、試驗(yàn)費(fèi)用以及延長申報(bào)時(shí)間，還可能要更換包裝，藥品生產(chǎn)廠家將為此付出巨大代價(jià)。

藥品穩(wěn)定性試驗(yàn)箱分析人士認(rèn)為，由于此次修改涉及工業(yè)國家藥品能否繼續(xù)順利進(jìn)入東南亞國家市場(chǎng)的問題，因此爭(zhēng)論必然較為激烈。

據(jù)消息，對(duì)于藥品穩(wěn)定性的試驗(yàn)條件的修改，各國目前已達(dá)成多種可供選擇的妥協(xié)方案，WHO也正在征求各成員國的意見，

以便在WHO藥物制劑標(biāo)準(zhǔn)專家會(huì)會(huì)議上討論決定終采用何種方案。據(jù)悉，意見的征集在2005年3月底也告一段落了。

規(guī)則變動(dòng)考驗(yàn)我國藥品生產(chǎn)和出口

我國藥品也同樣面對(duì)著“水土不服”的情況。據(jù)介紹，由于我國總體上屬于亞熱帶，

故我國目前的指導(dǎo)原則均按第Ⅱ區(qū)的條件，即溫度25℃/濕度60％作為藥品的長期穩(wěn)定性試驗(yàn)條件。

但據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，我國南方的一些地區(qū)每年均有約半年的時(shí)間其溫度在30℃、濕度在75％以上，

如云南孟臘、海南三亞等地，與東南亞各國條件十分相似。

這說明我國指導(dǎo)原則中的溫度25℃/濕度60％條件對(duì)南方各省而言過于“溫和”，

不能反映實(shí)際情況，而藥品依此所確定的有效期也并不可靠。

比如，某藥品按此條件進(jìn)行考查而得出的有效期假如是2年，而在南方一些地區(qū)的貯運(yùn)與使用過程中可能在較短的時(shí)間，

如一年半，藥品穩(wěn)定性試驗(yàn)箱其中藥品就會(huì)產(chǎn)生降解而導(dǎo)致質(zhì)量不合格。

因此有人士認(rèn)為，從安全性角度考慮，應(yīng)采用更“強(qiáng)烈”的條件來對(duì)藥品穩(wěn)定性進(jìn)行考查，

以使制定的藥品效期在我國全境內(nèi)能夠保證質(zhì)量，確保安全。

但是，規(guī)則的修改不僅對(duì)工業(yè)國家，而且對(duì)我國也將產(chǎn)生很大的影響。

分析人士認(rèn)為，藥品穩(wěn)定性條件的修改對(duì)我國的影響可能是雙重的：

一方面我國可像東南亞各國一樣要求進(jìn)口藥品按新的規(guī)則提供數(shù)據(jù)，對(duì)我國控制保證進(jìn)口藥品的質(zhì)量有利；

另一方面也有可能增加我國出口藥品的成本。但對(duì)后者的影響我們應(yīng)積極應(yīng)對(duì)，因?yàn)榧词刮覈约翰灰?，藥品進(jìn)口國也會(huì)要求。

否則，依據(jù)我國指導(dǎo)原則制定有效期的藥品，

在出口至泰國時(shí)可能會(huì)因降解而在有效期內(nèi)發(fā)現(xiàn)質(zhì)量不合格現(xiàn)象，難免會(huì)發(fā)生糾紛或索賠現(xiàn)象。

同時(shí)，規(guī)則的修改也會(huì)對(duì)我國藥品包裝材料、藥品穩(wěn)定性試驗(yàn)箱以及試驗(yàn)儀器標(biāo)準(zhǔn)的建設(shè)提出更高的要求。

介紹，根據(jù)我國藥典的規(guī)定，口服固體制劑藥品的貯藏應(yīng)為“密封”，

但現(xiàn)在我國上市藥品的包裝材料卻難以完全做到防止風(fēng)化或吸潮；

同時(shí)，我國目前也沒有標(biāo)準(zhǔn)化的穩(wěn)定性試驗(yàn)考查儀。

因此，有業(yè)內(nèi)人士認(rèn)為，為適應(yīng)即將到來的規(guī)則修改，我國應(yīng)進(jìn)一步開展藥品包裝及包裝材料的標(biāo)準(zhǔn)化工作，

促進(jìn)相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)化儀器設(shè)備的研發(fā)與生產(chǎn)，使穩(wěn)定性考查數(shù)據(jù)科學(xué)規(guī)范，確保上市藥品的穩(wěn)定性。

本文來自王樂民，關(guān)鍵詞：上市藥品，包裝材料，亞熱帶，制劑標(biāo)準(zhǔn)，藥品穩(wěn)定性試驗(yàn)箱

報(bào)紙日期：2005-04-05；專輯：經(jīng)濟(jì)與管理科學(xué)；專題：工業(yè)經(jīng)濟(jì)

藥品穩(wěn)定性試驗(yàn)箱測(cè)試方法探討

1. 試驗(yàn)箱的工作原理及技術(shù)指標(biāo)：試驗(yàn)箱采用電加熱器作為熱源，并配備制冷壓縮機(jī)用以調(diào)控溫度，

采用電熱蒸氣式加濕器(選用純凈水或蒸餾水供水)及制冷除濕設(shè)備調(diào)控濕度。

大部分試驗(yàn)箱能提供15℃～65℃的溫度控制范圍及20％RH一95％RH的濕度控制范圍。

就藥物制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)而言，藥品穩(wěn)定性試驗(yàn)箱有效空間內(nèi)各點(diǎn)與設(shè)定試驗(yàn)溫度偏差應(yīng)小于±2℃，濕度偏差應(yīng)小于±5％RH。

2. 試驗(yàn)箱的溫度、濕度測(cè)試方法：參照(JJF 1101—2003環(huán)境試驗(yàn)設(shè)備溫度、濕度校準(zhǔn)

規(guī)范》，并結(jié)合“2010GMP一中國藥典穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則”，制定測(cè)試方法如下：

測(cè)試項(xiàng)目主要涉及試驗(yàn)箱體空載及滿載條件下，溫度、濕度的偏差、均勻度和波動(dòng)度。

下面分別對(duì)測(cè)試項(xiàng)目做一簡(jiǎn)單描述。

溫度(相對(duì)濕度)與低溫度(相對(duì)濕度)之差的一半，并冠以“±”號(hào)。

考慮到藥品穩(wěn)定性試驗(yàn)箱內(nèi)藥物制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)周期較長，短周期也為六個(gè)月，短短30min不足以考證試驗(yàn)箱的穩(wěn)定性指標(biāo)，

24h的測(cè)試時(shí)長在實(shí)際的測(cè)試工作中更能發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)箱穩(wěn)定性方面的一些問題，而這些問題在30min的測(cè)試中根本顯現(xiàn)不出來。

我們還進(jìn)行過長達(dá)72h的連續(xù)測(cè)試，其測(cè)試結(jié)果與24h的測(cè)試結(jié)果幾乎一致。因此，我們將測(cè)試時(shí)長設(shè)定為為空載、滿載各

24h(當(dāng)制藥企業(yè)確有需求時(shí)也可適當(dāng)再延長)，記錄間隔仍采納校準(zhǔn)規(guī)范中提及的2min。

精度高，多可14路傳感器同時(shí)采集，采集器能按指定時(shí)間間隔進(jìn)行采樣并對(duì)采樣結(jié)果存儲(chǔ)，滿足對(duì)試驗(yàn)箱進(jìn)行測(cè)試的需求。

2．5 藥品穩(wěn)定性試驗(yàn)箱內(nèi)測(cè)試點(diǎn)的位置及數(shù)量

試驗(yàn)箱的體積較小，一般均小于2m3，按校準(zhǔn)規(guī)范中要求，設(shè)備容積小于2m3時(shí)，溫度測(cè)試點(diǎn)為9個(gè)，濕度測(cè)

試點(diǎn)為3個(gè)?？紤]到我們選用的測(cè)試標(biāo)準(zhǔn)設(shè)備為溫、濕度同時(shí)采集，此處我們選擇溫度、濕度測(cè)點(diǎn)均為9個(gè)，分

布于試驗(yàn)箱的上中下三層，測(cè)點(diǎn)位置如圖1所示。

3. 藥品穩(wěn)定性試驗(yàn)箱測(cè)試結(jié)果的數(shù)據(jù)處理

3．1 溫度偏差計(jì)算

Atd 2 td一￡D式中：Atd一溫度偏差，℃；￡。

一中心點(diǎn)n次測(cè)量的平均值，oC；

‘d一試驗(yàn)箱體顯示溫度平均值，℃。

3．2 溫度均勻度計(jì)算

timin一各測(cè)試點(diǎn)在第i次測(cè)得的低溫度，℃。

3．3 溫度波動(dòng)度計(jì)算

tomin一中心點(diǎn)n次測(cè)量中的低溫度，℃。

k一試驗(yàn)箱體顯示濕度平均值，％RH。

hinin一各測(cè)試點(diǎn)在第i次測(cè)得的低濕度，％RH。

^。幽一中心點(diǎn)凡次測(cè)量中濕度的低值，％RH。

好的開展藥物制劑的穩(wěn)定性試驗(yàn)。

(河北省氣象計(jì)量站，河北石家莊050021)

摘要：藥品穩(wěn)定性試驗(yàn)箱主要用以模擬環(huán)境氣候中溫度、濕度要素，廣泛應(yīng)用于制藥行業(yè)，為藥物制劑的長期穩(wěn)定性試驗(yàn)及加速試驗(yàn)提供25。C、60％RH

和40。C、75％RH的溫、濕度條件。試驗(yàn)箱的可靠與否直接影響到藥物制劑的穩(wěn)定性試驗(yàn)。本文從計(jì)量測(cè)試的角度著力探討試驗(yàn)箱可靠性的測(cè)試方法。

關(guān)鍵詞：藥品穩(wěn)定性試驗(yàn)箱；溫度；濕度；計(jì)量；測(cè)試

中圖分類號(hào)：TI-1788 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 國家標(biāo)準(zhǔn)學(xué)科分類代碼：310．4480

Investigation of the Test Method about Medicine Stability Testing Chamber

Meng Xianluo Zhang Jiajia Jiang Ta0 Uu Shixi Uu Yu

作者簡(jiǎn)介：韓良，男，高級(jí)工程師。工作單位：沈陽計(jì)量測(cè)試院。通訊地址：

110179遼寧省沈陽市渾南新區(qū)世紀(jì)路43號(hào)。

李光，沈陽計(jì)量測(cè)試院(沈陽110179)